Une nouvelle cible médicamenteuse prometteuse pour les maladies auto-immunes et allergiques

Une étude menée par des chercheurs de l'Institut Babraham en collaboration avec l'Institut Wellcome Sanger a découvert comment les variations dans une région du génome non codant pour la «matière noire» pourraient rendre les patients sensibles aux maladies auto-immunes et allergiques complexes telles que les maladies inflammatoires de l'intestin. L'étude sur des souris et des cellules humaines révèle un commutateur génétique clé qui aide les réponses immunitaires à rester sous contrôle.Publié le 13 mai dans la principale revue scientifique Nature, la recherche, impliquant des collaborations avec des instituts de recherche au Royaume-Uni et dans le monde, identifie une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le traitement des maladies inflammatoires.

Au cours des 20 dernières années, la base génétique de la susceptibilité aux maladies auto-immunes et allergiques complexes, telles que la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, le diabète de type 1 et l'asthme, a été réduite à une région particulière du chromosome 11. Ce travail a impliqué des études d'association pangénomique à grande échelle (GWAS), une comparaison à l'échelle du génome entre les génomes d'individus atteints ou non d'une maladie, pour mettre en évidence les régions de variation du code ADN. Cela peut identifier des causes génétiques potentielles et révéler d'éventuelles cibles médicamenteuses.

Cependant, la plupart des variations génétiques responsables de la susceptibilité aux maladies immunitaires et allergiques complexes sont concentrées dans des régions du génome qui ne codent pas pour les protéines, la « matière noire » du génome. Cela signifie qu'il n'y a pas toujours de gène cible clair pour une enquête plus approfondie et le développement de traitements.

Les progrès récents des approches basées sur le séquençage ont montré que ces modifications génétiques associées à la maladie sont concentrées dans des régions de l'ADN appelées activateurs, qui agissent comme des interrupteurs pour réguler avec précision l'expression des gènes. D'autres développements technologiques ont permis aux scientifiques de cartographier les interactions physiques entre différentes parties distantes du génome en 3D, afin qu'ils puissent connecter des activateurs dans des régions non codantes avec leur gène cible.

Pour mieux comprendre les maladies inflammatoires, une grande équipe de chercheurs a utilisé ces méthodes pour étudier une région énigmatique non codante pour les protéines du génome dont les variations génétiques sont associées à un risque accru de maladie immunitaire. Ils ont identifié un élément activateur qui est nécessaire pour que les « gardiens de la paix » du système immunitaire et les médiateurs de la réponse immunitaire, les cellules T régulatrices (Tregs), équilibrent une réponse immunitaire.

"Le système immunitaire a besoin d'un moyen de prévenir les réactions aux substances auto-inoffensives et étrangères et les cellules Treg jouent un rôle vital à cet égard", a déclaré le chercheur principal et chef de groupe de l'Institut Babraham, le Dr Rahul Roychoudhuri. « Ils sont également cruciaux pour maintenir l'équilibre du système immunitaire, afin que nos réponses immunitaires soient contrôlées pendant les infections. Les Tregs ne représentent qu'un petit pourcentage des cellules qui composent notre système immunitaire complet, mais ils sont essentiels ; sans eux, nous mourons d'une inflammation excessive.

Evolution a donné un coup de main aux chercheurs. Les chercheurs ont profité d'une approche appelée synténie partagée, où non seulement les gènes sont conservés entre les espèces, mais toute une section du génome. Semblable à trouver une partie de votre collection de livres en double dans la maison de votre voisin, y compris l'ordre de leur disposition sur l'étagère.

Ils ont utilisé cette similarité génomique pour traduire ce que l'on savait sur l'activateur dans le génome humain et trouver la région correspondante chez la souris. Ils ont ensuite exploré l'effet biologique de la suppression de l'activateur à l'aide de modèles murins.

Les chercheurs ont découvert que l'élément activateur contrôle l'expression d'un gène dans les cellules Treg, qui code pour une protéine appelée GARP (Glycoprotein A Repetitions Predominant). Ils ont montré que la suppression de cet élément activateur provoquait la perte de la protéine GARP dans les cellules Treg et une réponse incontrôlée à une inflammation déclenchée de la muqueuse du côlon. Cela a démontré que l'amplificateur est nécessaire pour la suppression de la colite médiée par les Treg, avec un rôle pour la protéine GARP dans ce contrôle du système immunitaire.

Il y avait un effet similaire dans les cellules Treg humaines provenant de donneurs de sang sains. Les chercheurs ont identifié une région activatrice dont l'activité était affectée par la variation génétique spécifiquement dans les cellules Treg. L'activateur a directement interagi avec la forme humaine du même gène, et les variations génomiques se produisant dans l'élément activateur ont été associées à une expression réduite de GARP.

"La variation génétique fournit des indices importants sur les processus pathologiques qui peuvent être ciblés par des médicaments", a déclaré le Dr Gosia Trynka, auteur principal de l'article du Wellcome Sanger Institute et Open Targets. « Dans nos efforts conjoints ici, nous avons combiné la recherche sur l'homme et la souris pour obtenir des informations inestimables sur les processus complexes sous-jacents aux maladies immunitaires. Cela a identifié le GARP comme une nouvelle cible médicamenteuse prometteuse et nous rapproche du développement de thérapies plus efficaces pour les personnes souffrant de maladies telles que l'asthme ou les maladies inflammatoires de l'intestin.

Roychoudhuri conclut: "Des décennies de recherche ont maintenant identifié les variations de nos génomes qui rendent certains d'entre nous plus sensibles aux maladies inflammatoires que d'autres. Il a été très difficile, cependant, de comprendre comment ces variations se rapportent aux maladies immunitaires puisque beaucoup d'entre elles se produisent dans des régions non codantes pour les protéines, et donc les implications de ces changements sont mal comprises. de nouvelles connaissances sur les types de cellules et les gènes sous-jacents à la biologie des maladies et fournissent de nouvelles cibles pour le développement thérapeutique. »

- Ce communiqué de presse a été initialement publié sur le site Web de l'Institut Babraham